目的：探讨慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）晨间症状与其他临床特征之间的关系，寻找影响晨间症状的相关危险因素。
方法：选医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的例稳定期慢阻肺患者进行横断面观察性研究。采用慢性阻塞性肺疾病晨间症状量表中文版（COPD-MSD中文版）评估晨间症状，同时进行改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）、慢阻肺评估测试问卷（CAT）、临床慢阻肺问卷（CCQ）评分，计算BODEx指数。
结果：例慢阻肺患者平均年龄为（59.6±7.6）岁，第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比为（52.0±20.7）%。慢阻肺患者晨间症状评分中位数为31.00分，各慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）分组患者的晨间症状评分存在差异（P0.）：GOLDA组评分中位数为23.50（20.00～27.25）分，GOLDB组为31.00（26.00～38.00）分，GOLDC组为30.00（23.75～35.75）分，GOLDD组为36.50（27.00～47.50）分。在不同的mMRC、CAT、CCQ评分下，晨间症状评分中位数之间差异具有统计学意义（均P=0.）。晨间症状评分与FEV1占预计值百分比呈负相关（r=–0.24，P0.），与mMRC、CAT、CCQ、BODEx指数评分均呈正相关（r值分别为0.50、0.60、0.53和0.40，均P0.）。多重线性回归分析显示CAT评分是与晨间症状评分高低相关的重要因素（B=0.，P0.）。
结论：晨间症状与评估慢阻肺疾病严重程度的多项临床指标相关，其中健康状况与晨间症状相关程度最高，因此临床评估慢阻肺患者晨间症状对患者病情的综合评估能提供一定帮助。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见呼吸道疾病，严重危害人类健康[1]。我国最新流行病学调查研究结果显示，20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上则达13.7%，60岁以上人群患病率已超过27%[2]。世界卫生组织调查预计至年慢阻肺将成为全球第三大死亡原因[3]。慢阻肺临床表现多种多样，其主要表现包括呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷及其他特征（如疲劳、消瘦和厌食等）[1]。研究表明早晨是慢阻肺患者症状最严重的时间，且晨间症状会对患者的健康状况、日常生活能力产生一定的影响[4-8]。目前国外有学者已研发出一些定量测评量表工具用于评估慢阻肺晨间症状，比如慢性阻塞性肺疾病晨间症状日记（COPD-MSD）[9]、PRO-晨间症状问卷[10]、晨间日常生活能力问卷（CDLM）和胸部症状综合问卷（GCSQ）等[11]。国内研究显示慢性阻塞性肺疾病晨间症状量表中文版（COPD-MSD中文版）具有良好的信度和效度，可以为临床医师评估中国慢阻肺患者晨间症状提供帮助[12]。
临床上常需对慢阻肺患者的病情及健康水平进行一个全面的评价，从而评估病情严重程度并指导治疗。其中评估慢阻肺病情的方法包括肺功能、慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）版「ABCD」评估工具[1]、改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）[13]、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）[14]、慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）[15]、临床慢阻肺问卷（CCQ）[16]等，此类评估方法被广泛使用于临床，对慢阻肺患者的症状、生活状态、功能、心理等方面进行综合评估，也可用于预测急性加重风险，对急性加重期进行监测，及时调整治疗方案，以评估预后。其余评估慢阻肺临床症状的复合指标，如BODE指数是基于体重指数（B）、气流阻塞程度（O）、呼吸困难（D）和运动能力（E）的多维分级系统[17]，越来越多地用于慢阻肺患者的病情预后评估。Soler-Catalu?a等[18]发现用慢阻肺患者过去1年急性加重次数代替六分钟步行距离，即BODEx指数可简化原来的BODE评分系统，且具有相同的预测疾病预后的能力。已有研究显示慢阻肺晨间症状与疾病严重程度及急性加重病史有一定的相关性[19]。但慢阻肺晨间症状与临床上常用评估慢阻肺病情的指标具体相关程度如何，及影响慢阻肺晨间症状的危险因素尚不明确，需进一步探究。故本研究采用COPD-MSD中文版评估慢阻肺患者的晨间症状，探讨慢阻肺晨间症状与临床上常用评估慢阻肺病情指标之间关系，寻找影响晨间症状的相关危险因素，以求晨间症状能对慢阻肺患者病情的综合评估提供一定帮助。
一、资料与方法
1、临床资料
选取年6月至年10月医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的例稳定期慢阻肺患者进行横断面观察性研究。诊断标准参照GOLD版[1]：吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）0.7，且入选前4周未发生急性加重者。纳入标准：（1）年龄40～75岁；（2）至少存在1种慢阻肺症状（如慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸闷、喘息等）；（3）能正确配合完成肺功能检查；（4）交流沟通无障碍；（5）自愿签署知情同意书。排除标准：（1）患有或曾患有其他慢性肺部疾病史：支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺间质纤维化、肺癌等；（2）合并有严重心、脑、肝、肾疾病等其他系统性疾病者；（3）患有精神或心理疾病病史。本研究通医院伦理委员会批准（临床试验注册号：ChiCTR-POC-）。
2、方法
信息采集
采集患者基本信息，包括年龄、性别、身高、体重、吸烟情况、文化程度、婚姻状况。同时询问过去1年急性加重次数，其中慢阻肺急性加重定义为呼吸症状急性恶化，导致需要额外的治疗[1]。根据GOLD版的诊断标准，慢阻肺急性加重程度分为轻、中、重度。轻度（仅用短效支气管舒张剂治疗）；中度［用短效支气管舒张剂加抗生素和（或）口服糖皮质激素治疗］；重度（需要住院或急诊室治疗）。本研究只记录中、重度急性加重，两次急性加重间隔至少14d。其中频繁急性加重定义为每年发生2次及以上的急性加重[1]。
肺功能测定
在问卷调查当天对慢阻肺患者进行肺功能测定，按照GOLD进行慢阻肺分级，根据吸入支气管舒张剂后肺功能检查结果分为4级：1级（轻度）：FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）80%；2级（中度）：50%≤FEV1%pred80%；3级（重度）：30%≤FEV1%pred50%；4级（极重度）：FEV1%pred30%。
评估问卷收集
晨间症状定义为早晨刚醒来时候出现的症状[19]。使用COPD-MSD中文版对晨间症状进行评估，该量表包括19项条目，涵盖了呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸部症状、疲倦、夜间气喘、睡眠情况等方面，呼吸困难条目每项赋以1～6分，其余各项条目每项赋以1～5分，总分值范围为19～分，分值越高代表患者晨间症状越重[12]。同时进行mMRC问卷评分，CAT问卷评分，CCQ问卷评分。其中mMRC问卷主要依据呼吸困难程度评分，分值为0～4分，以2分为界，mMRC≥2分者呼吸困难程度更重，mMRC2分者呼吸困难程度较轻[13,20]；CAT问卷包括8个问题，总分范围为0～40分，以10分为界，CAT≥10分者病情更重，CAT10分者病情相对较轻[15,21]；CCQ问卷包括症状、功能、精神状态三个部分，共10个问题，10个问题评分相加再除以10即CCQ总分，以1.5分为界，CCQ≥1.5分者疾病更不稳定且症状更多，CCQ1.5分者疾病相对较稳定症状相对较少[16,22-23]。同时根据症状及急性加重病史将患者分为GOLDA、B、C、D四组[1]。
计算BODEx指数
BODEx指数包含4个指标，分别为体重指数、气流阻塞程度、呼吸困难程度、过去1年急性加重次数[18]。其中：（1）体重指数（BMI）：BMI=体重/身高2（kg/m2）。BMI≤21kg/m2为1分，BMI21kg/m2为0分。（2）肺功能测试：利用肺功能仪测量FEV1%pred，≥65为0分，50～64为1分，36～49为2分，≤35为3分。（3）呼吸困难程度（mMRC问卷）：mMRC问卷评价患者呼吸困难程度，分为0～4级，级别越高，呼吸困难越严重。0～1级为0分，2级为1分，3级为2分，4级为3分。（4）过去1年急性加重次数：无慢阻肺急性加重，评分0分，有1～2次评分1分，有3次以上评分2分。四个变量评分的总分即为BODEx指数评分，总分为0～9分，分为四级：1级（0～2分），2级（3～4分），3级（5～6分），4级（7～9分）。
3、统计学方法
采用SPSS25.0统计软件.经正态性检验及方差齐性检验后，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）［M（Q）］表示；计数资料用绝对数和百分比表示。正态分布资料两组间比较采用t检验和χ2检验；非正态分布资料两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较用Kruskal-Wallis检验。用多重线性回归分析影响晨间症状的危险因素。P0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1、受试者一般资料
总共例稳定期慢阻肺患者符合入排标准纳入本研究（表1），其中男例，女15例；年龄40～74岁，平均（59.6±7.6）岁；体重指数为15.5～30.3kg/m2，平均（22.7±3.4）kg/m2；吸入支气管舒张剂后FEV1%pred为12%～%，平均（52.0±20.7）%，根据GOLD分级，更多患者为GOLD2级［64例（41.8%）］及3级［52例（40.0%）］；根据GOLD分组，更多患者为GOLDB组［59例（38.6%）］及D组［62例（40.5%）］；mMRC评分中位数为2分；CAT评分为0～32分，平均（14.1±7.2）分，；CCQ评分为0～3.7分，平均（2.0±0.7）分。例稳定期慢阻肺患者中，过去1年出现急性加重为85例，占55.6%，其中过去1年出现频繁急性加重（≥2次）为39例，占25.5%。
表1：例稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的人口学特征
2、不同分组间晨间症状评分的特点
例稳定期慢阻肺患者晨间症状评分范围为19～81分，评分中位数为31.00分。不同的GOLD分组间晨间症状评分差异有统计学意义（P=0.；图1a）：GOLDA组评分中位数为23.50（20.00～27.25）分，GOLDB组评分中位数为31.00（26.00～38.00）分，GOLDC组评分中位数为30.00（23.75～35.75）分，GOLDD组评分中位数为36.50（27.00～47.50）分。进行两两组间比较，A组与B组差异有统计学意义（P=0.），A组与D组差异有统计学意义（P=0.），其他组组间差异无统计学意义。而不同GOLD分级组间晨间症状评分差异无统计学意义：GOLD1级评分中位数为29.00（24.00～26.00）分，GOLD2级评分中位数为30.00（23.00～37.75）分，GOLD3级评分中位数为31.00（21.00～44.75）分，GOLD4级评分中位数为38.00（23.75～49.50）分。同时，不同BODEx分级组间晨间症状评分差异也无统计学意义：BODEx1级评分中位数为29.00（23.00～34.00）分，BODEx3级评分中位数为30.00（25.00～39.75）分，BODEx3级评分中位数为37.00（26.25～55.50）分，BODEx4级评分中位数为44.50（28.25～58.25）分。
图1：不同分组间晨间症状评分的特点
a.GOLDA、B、C、D分组间晨间症状评分；b.不同mMRC评分慢阻肺患者晨间症状评分；c.不同CAT评分慢阻肺患者晨间症状评分；d.不同CCQ评分慢阻肺患者晨间症状评分。
比较不同mMRC评分、CAT评分、CCQ评分之间晨间症状评分的差异，发现mMRC评分≥2分的患者晨间症状评分明显高于mMRC评分2分的患者（36.00分比27.00分，P=0.；图1b）。CAT评分≥10分的患者晨间症状评分明显高于CAT评分10分的患者（35.00分比25.00分，P=0.；图1c）。CCQ评分≥1.5分的患者晨间症状评分明显高于CCQ评分1.5分的患者（33.00分比25.50分，P=0.；图1d）。
3、影响晨间症状的相关因素分析
晨间症状评分与FEV1%pred呈负相关（r=–0.24，P0.；图2a）。晨间症状评分与mMRC、CAT、CCQ评分及BODEx指数评分呈正相关（r=0.50，P0.；r=0.60，P0.；r=0.53，P0.；r=0.40，P0.；图2b～e）。进一步对晨间症状评分进行多重线性回归分析，发现CAT评分（B=0.，P=0.）是晨间症状评分高低的重要相关因素（表2）。而年龄、性别、体重指数、肺功能严重程度、mMRC评分、CCQ评分与晨间症状评分无显著相关性。
图2：晨间症状与其他临床临床特征的相关性分析
a.晨间症状与FEV1%pred之间的关系；b.晨间症状与mMRC评分之间的关系；c.晨间症状与CAT评分之间的关系；d.晨间症状与CCQ评分之间的关系；e.晨间症状与BODEx指数评分之间的关系。
表2：多重线性回归分析影响慢阻肺晨间症状的相关危险因素
三、讨论
慢阻肺是一种复杂的异质性疾病，有许多肺部和肺外表现。传统观点认为慢阻肺患者在急性加重期或稳定期其症状和肺功能均不会发生太大的变异，而越来越多的证据表明慢阻肺症状存在日间变异，肺功能也具有昼夜时间依赖性波动的特点，一天之中早晨是患者症状最严重的时候[4-5]；且晨间症状与患者的健康状况、日常活动能力、生活质量及急性加重风险均密切相关[7-8,19,24]。研究发现晨间症状与较高的CAT评分（P0.）、过去1年急性加重的次数（P0.）显著相关[19]。本研究拟进一步明确晨间症状与其他评估慢阻肺病情的临床指标之间关系，探究影响慢阻肺晨间症状的危险因素，为临床全面评估慢阻肺患者病情提供帮助。
本研究采用COPD-MSD中文版评估晨间症状，发现在GOLD分组中，GOLDB组及GOLDD组患者晨间症状评分高于GOLDA组及GOLDC组，这一结果与年荷兰的一项对不同GOLD分组的慢阻肺患者晨间症状的差异及其影响因素的研究结果一致。该研究用PRO-晨间症状问卷对80例患者进行调查，发现96%的患者报告经历了晨间症状，不同GOLD分组患者的晨间症状评分具有差异，B、D组患者评分更高，A/B、A/D、B/C、C/D组患者两两相比差异均具有统计学意义[25]。
mMRC问卷是目前评估慢阻肺呼吸困难严重程度的常用量表，广泛用于慢阻肺患者的症状评估。而CAT问卷包括呼吸症状程度、活动能力、夜间睡眠质量和社会影响，与SGRQ关系更密切，是评估慢阻肺患者健康状况及生命质量可靠而有效的测量方法。CCQ问卷是专门检测慢阻肺患者临床控制的自填式问卷，包括症状、功能和精神状态，可有效区分慢阻肺疾病不同严重程度的患者。本研究发现在不同mMRC评分、CAT评分及CCQ评分下，晨间症状评分的差异有统计学意义。这些结果均与前期研究相符。前期较多研究发现晨间症状与那些肺功能较差、健康状况较差的活动性吸烟者、慢阻肺持续时间较长、在过去1年内病情加重的发生率较高、焦虑/抑郁程度较高和药物依从性较差的老年患者相关[19,26-28]。因此，晨间症状明显者往往提示有更严重的健康状况和更明显的症状特征，可见晨间症状与慢阻肺病情严重程度有一定的内在联系。
众所周知，BODE指数是预测慢阻肺预后的强有力预测因子，而BODEx指数用过去1年急性加重次数代替6分钟步行距离简化了BODE指数，同样对慢阻肺的病情进展及预后有较好的预测价值。在本研究中，晨间症状评分与BODEx指数评分呈正相关，因此本研究为晨间症状是否可作为一项评估慢阻肺预后指标提供了一定指导价值。
影响晨间症状的相关危险因素分析中表明，晨间症状评分与FEV1%pred呈负相关，与mMRC、CAT、CCQ评分、BODEx指数评分呈正相关。进一步多重线性回归分析发现CAT评分是慢阻肺晨间症状的独立危险因素。而年龄、性别、体重指数、肺功能严重程度、mMRC评分及CCQ评分与晨间症状评分高低无明显相关性。这一结果与我国的一项慢阻肺症状变异性的多中心、横断面研究得出的结论大致相同，该研究显示CAT是影响慢阻肺症状变异性的独立危险因素[24]。
由于本研究为横断面研究，晨间症状与远期预后关系尚不明确，因此可进行前瞻性研究进一步探讨晨间症状与未来急性加重风险或远期预后的关系。同时本研究纳医院就诊患者，病情普遍较重，且纳入样本量较少，研究结果的延伸性及拓展性有一定不足，因此下医院开展研究，提高研究的推广价值。
总之，不同GOLD分组以及不同的mMRC、CAT、CCQ评分下慢阻肺晨间症状评分有差异。晨间症状评分高低与其余评估慢阻肺病情临床指标存在相关性，CAT评分是慢阻肺晨间症状的独立危险因素。因此，临床评估慢阻肺患者晨间症状对患者病情的综合评估能提供一定帮助，在临床工作中我们应重视对慢阻肺晨间症状的评估与管理。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
致谢：感谢所有为本研究做出贡献的患者和临床医生，特别是研究助理钟果果。
参考文献略。
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